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Profa. Lessandra Michelin

Médica | Especialização em Infectologia 
CRM-23494

Acad. Vanessa Nodari Carobin

Acadêmico de Medicina - UCS (Caxias do Sul-RS)
638 visualizações - 07/05/2020
10 minutos de Leitura

COVID-19 - Atualizações sobre tratamento

Recentemente tivemos a publicação de um importante artigo sobre o manejo da COVID-19. Este artigo foi elaborado por diversas sociedades e entidades médicas do Brasil e tem o objetivo de orientar os profissionais da área da saúde e a comunidade a respeito do manejo da COVID-19 com os conhecimentos disponíveis até o momento. Trata-se de um artigo extenso e então vamos dividí-lo em 3 textos na Vitallogy. Neste texto vamos revisar as orientações sobre o tratamento da COVID-19. O público alvo deste texto são profissionais e acadêmicos das áreas da saúde mas tentamos deixar a linguagem o mais simples possível para que a comunidade possa usufruir também.

 

 
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Artigo referência para este texto.

 

 

Tratamento Medicamentoso:

Em relação ao tratamento, até o momento, não há disponível um medicamento que tenha demonstrado eficácia e segurança no tratamento de pacientes com infecção por SARS-CoV-2 (nome dado ao novo Coronavírus que causa a doença COVID-19). Estudos estão em andamento e quaisquer medicamentos utilizados com o objetivo de tratamento devem ser administrados sob protocolo clínico mediante aplicação de termo de consentimento livre e esclarecido.

 

Medicamentos avaliados para tratamento – COVID-19 :

Abaixo, descrevemos alvos farmacológicos e as principais classes estudadas para terapêutica:

Alvos farmacológicos: o SARS-CoV-2 é um coronavírus com fita simples de RNA que se replica através do recrutamento de proteínas não estruturais, como protease do tipo 3-quimotripsina, protease do tipo papaína, protease do tipo papaína, helicase e RNA polimerase dependente do RNA. Devido a semelhança estrutural com outros vírus diversas terapias antivirais têm sido testadas.

- Análogos de nucleosídeos disponíveis para tratamento do HIV e vírus respiratórios podem ter um papel terapêutico no bloqueio da síntese de RNA, visando a RNA polimerase dependente de RNA encontrada em SARS-CoV-2. Ao contrário de direcionar diretamente para replicação viral, outras abordagens terapêuticas têm como objetivo modular o sistema imunológico inato para atacar o vírus ou inibir citocinas que são reguladas positivamente durante a replicação viral para atenuar a resposta fisiológica à doença.

 

Classes terapêuticas :

Antivirais Análogos do Nucleosídeo:

1. Ribavirina é um análogo de nucleosídeo de purina que provoca seu efeito antiviral através da inibição da síntese de RNA viral. Dados in vivo sugerem que as concentrações séricas de Ribavirina necessárias para reduzir efetivamente a replicação viral são maiores do que as que são seguramente alcançáveis em seres humanos, e muitos estudos questionam eficácia.

2. Favipiravir, um medicamento licenciado no Japão para tratamento da gripe, é outro agente potencial devido à sua atividade contra um amplo espectro de vírus RNA, incluindo o Coronavírus. Vários estudos estão em andamento para avaliar o Favipiravir para o tratamento do COVID.

 

Inibidores de Neuraminidase :

1. Oseltamivir: até o momento, não há trabalhos que sustentam eficácia contra o SARS-Cov-2.

 

Inibidores de Protease :

1. Lopinavir: é um inibidor de protease do ácido aspártico desenvolvido para o tratamento do HIV. A lógica da terapêutica do Lopinavir com Ritonavir (LPV/r) para COVID-19 surge de estudos in vitro que demonstram inibição da protease semelhante à 3-quimotripsina encontrada em novos coronavírus. Contudo age em local diferente em relação ao HIV e COVID-19, logo não tem grande significância em tratamento. Existem vários estudos em andamento que avaliam a utilidade clínica do LPV/r como monoterapia e em combinação com outras terapias como Arbidol, Ribavirina e o Interferon (IFN).

 

Análogo da adenosina:

1. Remdesivir: é um análogo da adenosina, inicialmente utilizado para o Ebola, que tem sido considerado um antiviral promissor contra uma grande variedade de vírus de RNA, incluindo SARS-CoV-2, ao ter demonstrado diminuição da replicação viral. Estudos in vitro em culturas de células epiteliais das vias aéreas humanas como modelo pulmonar encontraram atividade contra os coronavírus. Os estudos que avaliaram a potência do Remdesivir foram eficazes para diminuir o Coronavírus nas células epiteliais das vias aéreas humanas. Recentemente foi publicada uma coorte de pacientes graves hospitalizados por COVID-19, tratados com Remdesivir em uso compassivo, ocorrendo melhora clínica em 36 dos 53 pacientes (68%). Certamente, a comprovação da eficácia ainda aguarda dados de estudos randomizados, controlados por placebo.

 

Imunomoduladores:

1. Corticosteróides: dados clínicos até o momento não demonstraram benefício dos corticosteróides no tratamento da SARS, MERS ou COVID-19, mas demonstraram evidências de aumento do risco de danos, incluindo ventilação mecânica prolongada, necrose avascular, depuração viral atrasada e infecções secundárias. A falta de benefício foi ainda mais apoiada por uma revisão sistemática de corticosteróides em pacientes com SARS, onde demostrou um risco aumentado de psicose, necrose avascular, viremia prolongada e hiperglicemia com tratamento com corticosteróides. No momento, está indicado em quadros graves com nível de evidência fraco.

 

2. Interferon (INF): são proteínas endógenas de sinalização liberadas pelas células hospedeiras durante a resposta a infecções ou inflamação. A regulação positiva dos IFNs estimula o sistema imunológico a atenuar a replicação viral e erradicar patógenos agressores. Existem dois IFNs que mediam as respostas imunes do hospedeiro, alfa e beta.

O IFN Alfa provoca uma potente resposta celular imune mediada pelo hospedeiro que gerou interesse no tratamento de doenças virais como Hepatite B e C.

O IFN Beta tem sido usado principalmente no tratamento da Esclerose Múltipla. Estudos in vitro demostraram uma redução na replicação viral do SARS e MERS-CoV com Interferon Alfa e Beta. Pacientes com MERS-CoV que foram tratados com uma associação Ribavirina e Alfa-INF tiveram melhor sobrevida, porém não há evidência ainda para sustentar o uso para infecção por SARS-COV-2. Isso não diminuiu a aplicação potencial dessa terapia e os pesquisadores aguardam os resultados de estudos em andamento que avaliam a eficácia do IFN Alfa 2b como parte da terapia combinada com Ribavirina para COVID-19, a fim de elucidar ainda mais qualquer benefício do tratamento com INF.

3. Imunoglobulina Humana Intravenosa: não há evidências de que a IGIV tenha algum benefício no tratamento da infecção pelo novo Coronavirus.

 

Anticorpos Monoclonais:

1. Soro de convalescentes: o mecanismo proposto de benefício do plasma humano convalescente derivado de sobreviventes do coronavírus é a transferência de imunidade passiva em um esforço para restaurar o sistema imunológico durante doenças críticas e neutralizar o vírus para suprimir a viremia. Para o maior benefício do tratamento com plasma convalescente, o estudo sugere empregar no início do curso da doença (antes do dia 16). Dados preliminares da terapia com plasma convalescente no surto de COVID-19 sugerem melhora nos sintomas clínicos sem sinal de efeitos adversos.

2. Tocilizumab: é um anticorpo monoclonal com aprovação para síndrome de liberação de citocinas induzida por células T (CRS). Publicações sugerem que pacientes com COVID-19 grave sofrem lesão pulmonar significativa secundária a um aumento de citocinas inflamatórias, resultando em uma tempestade de citocinas. A IL-6 é uma proteína inflamatória essencial envolvida nessa via. O Tocilizumabe se liga aos receptores da IL-6, diminuindo assim a sinalização celular e efetivamente regulando a resposta inflamatória em excesso. A IL-6 pode ser um fator-chave da robusta resposta inflamatória nos pulmões de pacientes críticos com COVID-19. Dados recentemente publicados de Wuhan indicam que o Tocilizumabe adicionado ao Lopinavir, Metilprednisolona e oxigenoterapia em 20 pacientes com COVID-19 grave resultou em reduções rápida da febre em todos os pacientes, melhora na oxigenação em 75% e alta hospitalar em 95% de pacientes. Ensaios clínicos estão testando o medicamento na COVID-19.

 

Outros :

1. Cloroquina e Hidroxicloroquina : o potencial efeito antiviral da cloroquina é conhecido para uma grande variedade de vírus incluindo o SARS-CoV. Alterações do pH mediadas por cloroquina podem resultar em inibição precoce da replicação viral por interferência com entrada viral mediada por endossomas ou transporte tardio do vírus envolvido. Este mecanismo se traduz no papel potencial dos análogos da cloroquina no tratamento de COVID-19, e também parece interferir na glicosilação terminal da expressão do receptor ACE2, o que impede a ligação ao receptor SARS-CoV-2 e a subsequente disseminação da infecção. Há evidências de que a cloroquina tem efeito in vitro contra o COVID-19.

Estudos clínicos e séries de casos demonstraram que a Hidroxicloroquina tem um efeito semelhante, diminuindo a carga viral; alguns estudos sugerem benefício quando utilizada associada a outros medicamentos, como à Azitromicina. Estudos clínicos estão avaliando se a Hidroxicloroquina seria um medicamento seguro e eficaz para COVID-19.

Nota: Deve-se ter cautela ao usar Cloroquina ou Hidroxicloroquina em associação com Azitromicina, pois pode aumentar o risco de complicações cardíacas, provavelmente pelo efeito sinérgico de prolongar o intervalo QT.

2. Nitazoxanida: é uma 2- (acetiloxi) -N- (5-nitro-2-tiazolil) benzamida com uma indicação antiprotozoária. A nitazoxanida pode potencializar a produção de IFNs do tipo 1 produzidos pela célula hospedeira, que pode potencializar a atividade antiviral através da inibição da hemaglutinina. Estudos in vitro de coronavírus canino descobriram que o uso de Nitazoxanida inibiu a replicação viral. Com base nesses dados de animais in vitro, acredita-se que a Nitazoxanida possa ter atividade contra SARS-CoV-2. Outros estudos estão sendo aguardados com o fármaco para avaliar sua eficácia no tratamento de COVID-19.

3. Arbidol: é um medicamento usado para profilaxia e tratamento de influenza e infecções virais respiratórias, funciona bloqueando a fusão viral para atingir a membrana celular. Tem demonstrado atividade contra vários vírus, incluindo o SARS, e está atualmente sendo avaliado para o tratamento de COVID-19 em vários estudos na China.

4. Heparina: a coagulopatia na infecção por SARS-Cov-2 está associada à alta mortalidade, sendo a elevação dos D-dímeros considerado um importante marcador deste estado de hipercoagulabilidade. Sugere-se que a inflamação pulmonar grave e a dificuldade de troca gasosa na COVID-19 tenha relação com a superregulação de citocinas pró-inflamatórias, sendo a elevação dos D-dímeros um reflexo da inflamação intensa, estimulando a fibrinólise intrínseca nos pulmões. Baseado no modelo de relação immunotrombótica, o bloqueio da trombina pela heparina pode reduzir a resposta inflamatória.

 

A Síndrome Respiratória Aguda Grave (SRAG) é um das complicações mais comuns na COVID-19, com elevadas concentrações plasmáticas do fator tissular e inibidor de ativador do plasminogênio-1 (PAI-1), o que contribui para a coagulopatia pulmonar. Tratamento com heparina pode auxiliar na mitigação da coagulopatia pulmonar. Outra propriedade da heparina está na ação antagonista às histonas, liberadas a partir da disfunção endotelial provocada pela invasão do microrganismo patogênico, com redução do edema e lesão vascular pulmonar secundário à injuria produzida por lipopolissacarídeos. A heparina pode ter impacto na disfunção da microcirculação e reduzir danos ao órgãos-alvo, demonstrando redução da inflamação miocárdica e depósito de colágeno em modelo animal de miocardite. Este efeito da heparina está sob investigação em pacientes COVID-19. Outro conceito é a propriedade antiviral da heparina, estudada em modelos experimentais, através da sua natureza polianiônica, ligando-se a várias proteínas e inibindo a adesão viral.

 

Assim, vários são os mecanismos pelos quais a heparina pode ser benéfica para o tratamento COVID-19, a depender ainda de resultados de novos estudos clínicos, incluindo definição de dose correta da heparina de baixo peso molecular (HBPM), para as quais doses profiláticas podem ser adequadas para muitos pacientes, embora inapropriadas para pacientes com elevado IMC. Estudo retrospectivo com 449 pacientes COVID-19 graves, dos quais 99 (22%) receberam heparina, observou-se menor mortalidade em 28 dias nos pacientes com escore de sepse SIC ≥4, e 20% menor mortalidade se D-dímeros >3,0 ug/ml. Ainda, estudo experimental com objetivo de avaliar efeito de nebulização com anti-trombina (AT) associada ou não à heparina, em um modelo animal de lesão pulmonar, mostrou redução da lesão pulmonar mediada por fatores de coagulação.

 

 

Referência:

1. Dias, Viviane Maria de Carvalho Hessel et al. Orientações sobre Diagnóstico, Tratamento e Isolamento de Pacientes com COVID-19. Journal Of Infection Control, São Paulo, v. 9, n. 2, p. 1-76, 13 abr. 2020. Disponível em: http://jic-abih.com.br/index.php/jic/article/view/295. Acessado em: 17/04/2020.

Palavras-chave:

  • covid
  • CORONAVIRUS
  • tratamento covid
  • cloroquina
  • hidroxicloroquina

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